血脂異常治療的進(jìn)展：循證醫學(xué)的啟示

血脂異常治療的進(jìn)展：循證醫學(xué)的啟示

血脂異常與動(dòng)脈粥楊硬化性心血管疾病的關(guān)系密切。他汀類(lèi)藥物問(wèn)世后的十多年來(lái)，上多項用他汀類(lèi)防治冠心病的大規模臨床試驗均取得了舉世矚目的成就。近年來(lái)有關(guān)貝特類(lèi)藥物的基礎和臨床研究結果也提示貝特類(lèi)藥物對防治心血管事件的有益作用。來(lái)自循證醫學(xué)的啟示，有利于我們加深對血脂異常的人認識和推動(dòng)血脂異常治療的進(jìn)展，從而有利于強化冠心病的一級預防和二級預防，造福于人類(lèi)。

一、急性冠脈綜合征的調脂治療

急性冠脈綜合癥（acute coronary syndrome,ACS）包括急性心肌梗死和不穩定性心絞痛，是造成致死和致殘的嚴重心血管事件，尤其在早期各種嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率很高。以往有關(guān)調脂治療對冠心病防治所進(jìn)行的大規模臨床試驗隨機選擇的研究對象為急性心肌梗死后3～6個(gè)月的患者，缺乏可靠的證據支持ACS早期進(jìn)行調脂治療。2001年發(fā)表的2項臨床研究確立了調脂治療在A(yíng)CS早期綜合治療中的地位。

強化降脂降低心肌缺血試驗（The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-lowering,MIRACL）是進(jìn)行的在A(yíng)CS早期強化降脂治療的性大規模的多中心臨床試驗，3086例ACS患者發(fā)病后24～96小時(shí)內開(kāi)始接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑共16周。結果顯示，阿托伐他汀組較安慰劑組死亡、非致死性心肌梗死、心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯(lián)合終點(diǎn)危險下降16%，心絞痛及腦卒中相對危險分別下降26%和50%。這一試驗結果*在A(yíng)CS早期應用調脂藥物對冠心病二級預防的空白。

1995-1998年在瑞典的58所醫院進(jìn)行的前瞻性隊員研究，19599例患者存活于急性心肌梗死入選，隨機分子為他汀類(lèi)藥物組（5528例）和非他汀類(lèi)藥物組（14071例）。他汀類(lèi)藥物組的一年死亡率較非他汀類(lèi)藥物組降低25%，用藥3個(gè)月內即顯示有益效應，并且在所有年齡、性別、不同臨床基線(xiàn)特征、過(guò)去史亞組均如此。說(shuō)明在急性心肌梗死患者早期開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療可明顯改變預后，強調早期用藥的重要性。

因此，對因ACS住院的患者，入院后立即或24小時(shí)內應進(jìn)行血脂測定，并以此作為治療的參考值。若LDL-C>2.6mmol/L則應進(jìn)行藥物調脂治療。ACS早期開(kāi)始調脂治療不僅降低急性期病死率和改善心肌缺血，還可以提高患者對調脂治療的依從性。

正在進(jìn)行中的有關(guān)ACS時(shí)早期應用他汀類(lèi)藥物的大型臨床試驗，如在澳大利亞正在進(jìn)行的PACT研究，入選10000例急性心肌梗死或不穩定性心絞痛患者，癥狀出現24小時(shí)內隨機雙盲地接受普伐他汀類(lèi)治療，觀(guān)察隨訪(fǎng)其中不良事件等研究終點(diǎn)。另一項性研究（A-to-Z試驗）對入選的AC患者早期開(kāi)始辛伐他汀的長(cháng)期治療，觀(guān)察對心血管死亡、再發(fā)梗死、再發(fā)ACS和腦卒中等主要終點(diǎn)的影響。這些大型研究將進(jìn)一步為支持他汀類(lèi)藥物在A(yíng)CS患者中的早期應用提供證據。

二、冠脈血管重建與調脂治療

血管重建包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft,CABG），是治療冠狀動(dòng)脈嚴重狹窄和閉塞的重要手段，但血管重建后的心血管事件的發(fā)生率仍很高。眾多已完成的冠心病預防的隨機臨床試驗一致顯示，他汀類(lèi)藥物除可顯著(zhù)降低總死亡率、心血管病死率、致死性和致死性心梗率外，還可顯著(zhù)減少因心肌缺血惡化所需的PCI和CABG，以及CABG和PCI后的不良心血管事件。

來(lái)適可干預預防試驗（Lescol Intervention Prevention Study,LIPS）在冠心病患者PCI后平均2.7天使用氟伐他汀80mg/d，隨訪(fǎng)3～4年，觀(guān)察氟伐他汀對PCI后出現主要不良心臟事件的影響。結果發(fā)現，與安慰劑組比較，氟伐他汀使主要不良心臟事件的發(fā)生率降低22%，在糖尿病或多支血管病變患者中更為顯著(zhù)，并獨立基線(xiàn)TC水平。

有研究前瞻性觀(guān)察他汀類(lèi)藥物對PCI后的早期和長(cháng)期預后的影響。共計5052例患者行PCI，其中1337例（26.5%）PCI前已服用他汀類(lèi)。結果表明，術(shù)前已服用他汀類(lèi)藥物者30天死亡率下降47%，6個(gè)月時(shí)下降33%，提示在PCI前服用他汀類(lèi)藥物者可降低早期和長(cháng)期死亡的危險性。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后試驗（Post-CABG）是比較二種降脂方案對冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者大隱靜脈橋粥楊硬化進(jìn)展的作用的大規模試驗。積極降脂治療組（LDL-C水平降至93～97mg/dl）與中度降脂治療組（LDL-C132～136mg/dL）比較，移植的大隱靜脈和天然的左主干病變進(jìn)展或*閉塞延緩，再次血管重建率降低30%，復合終點(diǎn)事件（死亡、CABG或PCI）減少24%。

對于穩定性冠心病患者，藥物治療還是血管重建治療效果好一直存有爭議。阿托伐他汀與血管重建術(shù)比較（Atorvastatin versus revascularization treatment,AVERT）的研究目的是比較積極降脂治療與PTCA治療穩定性冠心病的療效。314例穩定性心絞痛且有PTCA明確適應證的患者隨機分為阿托伐他汀治療組（80mg/d）和PTCA+常規治療組，隨訪(fǎng)18個(gè)月。阿托伐他汀治療組的缺血事件比PTCA組減少36%，至缺血事件的時(shí)間顯著(zhù)長(cháng)于PTCA組。研究結果顯示，至少在部分穩定性冠心病患者，強化降脂對心肌缺血的控制可能優(yōu)于PTCA。

因此，對穩定性冠心病患者積極調脂可治療可減少對血管重建的需求，對已經(jīng)接受血管重建治療的患者，需強調血管重建后聯(lián)合強化降脂以*心血管預后，二者的聯(lián)合應用可能優(yōu)于其單一應用。

三、注重升高HDL的作用

流行病學(xué)研究已充分證實(shí)低HDL-C是冠狀動(dòng)脈性疾病的重要危險因素。HDL-C水平與冠心病的危險性之間呈持續性的反比關(guān)系，獨立于LDL-C及VLDL-C水平，亦獨立于冠心病的非血脂性因素。據統計，HDL-C每增加1mg/dL，男性冠心病的危險減少2%，女性減少3%，并且伴隨的心血管病死率也顯著(zhù)下降，男性下降3.7%，女性下降4.7%，其下降獨立于LDL-C。因此，HDL-C在冠心病發(fā)病中的作用已得到重現。

大多數冠心病患者的血TC或LDL-C水平均無(wú)明顯升高，而低水平的HDL-C往往是主要的血脂異常，這樣給制定調脂治療的主要目標帶來(lái)困惑。1999年發(fā)表的一項以升高HDL-C觀(guān)察心血管事件為終點(diǎn)的退伍軍人HDL-C干預試驗（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT），用吉非貝齊治療HDL-C水平低下而LDL-C正常的冠心病患者。1年后，治療組TC水平降低2.8%，LDL-C不變，TG降低24.5%，HDL-C增加7.5%。治療組冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)減少22%。試驗證明，冠心病患者在末降低LDL-C的情況下，升高HDL-C同樣有顯著(zhù)的的臨床效益。

低HDL-C常同時(shí)伴有高甘油三酯血癥和小密LDL，稱(chēng)之為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白譜（atherogenic lipoprotein profile,ALP）。ALP常與包括糖代謝異常、餐后脂血癥、高血壓、中心性肥胖，炎癥反應和血栓形成趨勢在內的代謝綜合征密切相關(guān)。由于危險因素比較集中，ALP是冠脈病變進(jìn)展加快的標志，高危人群中常會(huì )出現ALP。因此在冠心病二級預防中，在注重降低LDL-C的同時(shí)應*ALP。

貝特類(lèi)藥物是目前常用的一類(lèi)調脂藥，對降低TG和升高HDL-C都有明顯的效果，同時(shí)也可輕度降低TC，減少小密LDL。已有臨床試驗表明此類(lèi)藥物可延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，降低冠心病事件發(fā)生的危險性。有關(guān)貝特類(lèi)藥物降低冠心病病死率和總病死率的相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中，屆時(shí)將為確立升高HDL-C水平在冠心病防治中的地位提供循證醫學(xué)的證據。

四、血脂異常調脂治療的目標值

自1988年以來(lái)，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組三次制定血脂異常治療指南，特別是90年代以來(lái)上五項里程碑式大規模臨床試驗結果的問(wèn)世為血脂異常治療指南的制定和完善奠定了基礎。1997年我國制定了血脂異常防治建議。無(wú)論國內的指南或建議均強調根據有無(wú)冠心病和冠心病的危險因素的多少進(jìn)行分層治療。

1.美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）：1993年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（ATP）第二次制定的目標值（ATPⅡ）建議，對于無(wú)冠心病但有少于2個(gè)冠心病危險因素者調脂治療的目標值LDL-C<160mg/dL，已有2個(gè)或2個(gè)以上危險因素的非冠心病患者LDL-C<130mg/dL；冠心病患者藥物調脂治療應使TC<180mg/dL,LDL-C<100mg/dL，這一標準被許多國家借鑒并采納。2001年發(fā)表的ATPⅢ關(guān)于冠心病防治的分層治療中LDL-C的標準仍沿用ATPⅡ的建議，并且提出理想的HDL-C水平應>40mg/dL。

在A(yíng)TPⅢ中，除再次明確規定冠心病患者調脂治療的LDL-C目標值外，還提出對冠心病等危癥的強化降脂治療，包括：①由其他臨床表現的動(dòng)脈粥楊硬化，包括周?chē)鷦?dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈疾病等；②糖尿??；③存在多項危險因素且預計10年冠心病危險性>20%。

2.中國的血脂異常防治建議：我國的心血管病專(zhuān)家根據美國的ATPⅡ和其他亞洲國家和地區的方案，制定了我國的血脂異常防治指南。冠心病患者接受調脂治療，其血TC和LDL-C應達到的目標值與ATPⅢ相同。

3.歐洲心臟病學(xué)會(huì )制定的冠心病防治指南中血脂干預建議：對于已患有冠心病或其他動(dòng)脈硬化性疾病的患者，應將血TC降至190mg/dL以下，LDL-C降至115mg/dL以下。但是此干預建議未制定出有關(guān)HDL-C和TG的治療目標值。

國內外對于冠心病患者治療中TC和LDL-C需調整的目標值研究較多，但對TG和HDL-C目標值的研究相對較少。2001年發(fā)表的ATPⅢ和1997年我國血脂異常防治建議將調整TG水平<150mg/dL作為理想的目標值。理論上HDL-C目標值是越高越好，但亦無(wú)足夠證據，ATPⅢ建議至少應>40mg/dL。

雖然多數指南將冠心病患者的LDL-C<100mg/dL作為目標值，但上仍有研究在探索調整LDL-C的*水平。Post-CABG和AVERT研究認為，LDL-C低于100mg/dL，如達到77mg/dL，冠脈事件減少更多。上2項正在進(jìn)行的大規模試驗，如治療到新的目標水平（TNT）試驗和PROVE IT試驗觀(guān)察他汀類(lèi)治療使LDL-C水平降至100mg/dL以下對主要心血管事件的影響，其結果將有助于提出冠心病患者調整LDL-C治療的*水平。