一種新的蛋白質(zhì)部分降解機制

　　 學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell 6月6日在線(xiàn)發(fā)表了上海生科院生化與細胞所趙允研究組、張雷研究組關(guān)于Ter94復合物選擇K11連接形式泛素化修飾的Ci蛋白被蛋白酶體部分降解的研究成果。該工作與加拿大多倫多大學(xué)Chi-chung Hui教授合作完成。

　　蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個(gè)重要的調控機制參與了細胞內的多種生命活動(dòng)。在這個(gè)過(guò)程中，蛋白質(zhì)本身會(huì )被加上一種叫做泛素（ubiquitin）的小分子修飾，形成泛素鏈，從而作為標簽被蛋白酶體（proteasome）識別降解。

　　除了蛋白質(zhì)的*降解，人們發(fā)現有部分蛋白會(huì )通過(guò)泛素化-蛋白酶體系統發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段。其中zui典型的例子是Ci/Gli家族的一類(lèi)蛋白質(zhì)，它們作為一種直接結合DNA的轉錄因子發(fā)揮作用，調節了與癌癥密切相關(guān)的Hedgehog信號轉導通路的活性。全長(cháng)的Ci/Gli蛋白能激活Hedgehog通路，而截短的Ci/Gli蛋白則發(fā)揮相反的抑制功能。近年來(lái)，人們對于Ci/Gli蛋白的部分降解進(jìn)行了大量的研究，但對于蛋白酶體選擇實(shí)現部分降解的分子機制仍不清楚。

　　博士研究生張召在趙允、張雷研究員的指導下，利用果蠅這種模式生物對Ci/Gli蛋白的部分降解機制進(jìn)行了系統的研究。研究發(fā)現，雖然已有報道Ci蛋白會(huì )被Cul1-Slimb和Cul3-Hib兩種不同的E3泛素連接酶（E3 ligase）識別，但形成的泛素鏈是不同的。Cul1-Slimb能在Ci蛋白上特異地形成一種K11連接形式的泛素鏈，這與傳統的K48連接形式泛素鏈介導的降解是不同的。進(jìn)一步的研究發(fā)現，Ter94/p97蛋白復合物作為一種ATP水解酶（ATPase）也特異性參與了Ci蛋白的部分降解。Ter94/p97蛋白復合物能識別K11連接形式的泛素鏈，將K11泛素化的Ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解。

　　該發(fā)現揭示了Ter94/p97和K11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，也為Gli異常激活所導致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

　　該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委以及中國科學(xué)院的經(jīng)費支持。