合成新藥現狀與發展趨勢

引言
　　當我國成為世界貿易組織（WTO）成員之一后，知識產權保護的壓力劇增，保護和技術創新的競爭日趨激烈，國外保護期內的藥品不能再隨意仿制。這給我國合成新藥的研究帶來了嚴峻的挑戰，同時也帶來了新的機遇。
　　面對藥品保護的壓力，國內一些人士認為中國新藥創新的出路在于挖掘中藥潛力，發展中藥現代化技術。似乎合成新藥已不再符合中國國情了。誠然，現代生物技術、基因工程技術和中藥現代化技術的迅速發展必定會為新藥的發現打開一片新天地。但目前仍然作為臨床應用的主體藥物——化學合成藥物的新藥研究開發也不容忽視。
　　在我國的藥物創新歷*，我國的化學合成新藥品種基本為零。我國合成創新藥物的現狀極為嚴峻，難怪眾多學者已對我國化學合成創新藥物的研究前景持消積態度。
　　1　我國化學藥物生產現狀
　　自改革開放以來，我國醫藥工業發展速度加快，以每年約20％的發展速度遞增，醫藥工業總產值由1978年的64億元增加到2000年的2 330億元。我國大中小規模的化學制藥廠4 000余家，可以生產24大類原料藥1 400余種，制劑4 000余種。我國的化學藥物品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在市場也占到了相當的比重。但與發達國家相比，我國的醫藥總產值還相當低，亟待發展。
　　2　化學合成藥物研究的現狀
　　2.1　科研經費嚴重不足　醫藥工業規模太小，中小企業居多，大多企業無優勢品種，生產利潤低微，一般掙扎在盈虧平衡線上。因此根本無力創建自己的研發體系。大多數企業由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術落后，根本不具備仿制國外藥品的能力。
　　2.2　科研人才水平低，創新人才匱乏　大專院校，科研院所和一些較大的醫藥企業盡管有自己的研發體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國外藥品（到期和未到期的）之路。筆者作為陜西省新藥審評委員也曾審評國內一些大專院?？蒲性核推髽I研究所申報的新藥，他們采用的合成路線和制備工藝幾乎是100％地照抄國外說明書中的內容，無一絲一毫的創新研究可言。而且連zui起碼的外文文獻資料檢索也是貧乏得可憐，大多藥理、毒理、臨床研究資料*來源也是國外的產品說明書。
　　2.3　合成藥物研究選題立項水平差，重復審報頻率高　大多醫藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國內申報合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報，則有數家單位蜂擁而上，爭先恐后申報，導致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競爭之中。
　　2.4　制劑研制水平低　劑型單一，技術落后，輔料品種數量和質量上遠遠落后于*企業，競爭力差，難以進入市場。而先進國家的醫藥總產值則主要來源其制劑產品的銷售。
　　3　世界合成新藥研究的現狀與發展趨勢
　　當前世界合成創新藥物研究的基本現狀是這樣的，隨著合成藥物各大類別的系列產品陸續上市，發現新的藥物單體化合物的速度在減緩，研究開發費用越來越高，世界藥品研究開發的年費用業已超過400億美元，比1982年的54億美元上升了8倍。英國藥品研究中心報告1988/98年的10a時間，世界市場上上市了460種新分子本體，而zui少的數字出現在1998年，只有35種新分子本體上市。而且近兩年新分子本體上市的數目繼續在減少。在近年上市的新產品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經系統用藥，抗癌藥物占主導地位。
　　由于發現藥物新分子本體的難度越來越大，世界各大制藥公司藥物研究機構均加大投資力度，發展高新技術，借助于高新技術尋找新的藥物新分子本體，以下是世界合成藥物創新研究的發展趨勢。
　　3.1　通過利用分子生物學、結構生物學、電子學、波譜學、化學、基因重組、分子克隆、計算機（圖形，計算，檢索和處理技術）等技術，研究治療靶點的生物靶分子的結構和功能，在此基礎上通過對現有某些藥物小分子的結構進行修飾或設計新的藥物小分子，并研究生物靶分子與藥物小分子之間的相互作用，對這些修飾的或創新的藥物小分子進行有目的篩選，從而發現新藥，并對其進行系統的研究。
　　3.2 　利用組合化學方法發現新藥。與傳統的化學合成相比較，組合化學合成能夠對化合物A1～An與化合物B1～Bn的每一種組合提供結合的可能，利用可靠的化學反應以及簡單的純化技術（如固相化反應技術）系統地反復地微量地制備出不同組合的化合物，建立具有多樣性的化合物質庫，然后用靈敏、快捷的分子生物學檢測技術，篩選出具有活性的化合物或化合物群，zui后測定其結構再批量合成，進而評價其藥理活性。組合化學的優點在于可以用較短的時間合成大量不同結構的化合物，克服了過去只靠從動植物或微生物中分離提純的天然產物作為藥物先導結構的局限性，為發現藥物先導結構提供了一種快捷的方法。
　　3.3　從現有的含有手性碳原子的未經拆分以外消旋體出售的藥物為出發點，進行消旋拆分，分別對兩種對映體的活性進行研究，選擇活性的對映體，再進行立體選擇性合成或不對稱合成或消旋拆分研究。
　　3.4　繼續對從動植物或微生物中提取分離的已確知化學結構的新化合物研究其化學合成方法，仍是合成新藥的任務之一。
　　3.5　研究開發先進的合成技術，如：聲化學合成、微波化學合成、電化學合成、固相化反應、納米技術、沖擊波化學合成等先進的合成技術，選擇新型催化劑，研究環境友好合成工藝技術以及新型分離技術，用這些新的技術改造現有合成藥物的生產工藝也是合成藥物研究的發展趨勢之一。
　　4　當前我國合成新藥研究的出路與任務
　　面對世界創新藥物競爭十分激烈的形勢，國家已將開發我國*的具有自主知識產權，預防和臨床治療迫切需要且療效突出的新型化學合成藥物、手性小分子藥物、合成多肽藥物、核酸類藥物及糖類藥物及重大疾病防治藥物的合成研究列入中國《當前優先發展的高新技術產業重點領域指南》中，國家科技部于1998－12月正式批準的第1批15個國家重大基礎性研究項目中就包括了“重要疾病創新藥物先導結構的發現和優化”項目?？梢娢覈鴮撔滤幬镅芯康闹匾暢潭?。
　　但是要在我國創新藥物研究領域里早出快出成果我們還有十分艱巨的工作要做：必須繼續加大醫藥企業優化組合的力度，發展壯大一批大型醫藥集團企業，通過加強對醫藥市場的整頓和管理，確保醫藥生產企業獲取企業應該獲取的利潤，方可確保大型醫藥企業創新藥物研究的資金；加強創新藥物研究人才的培養。大專院校、科研院所的新藥研發應走與企業聯合開發之路。資金、技術的結合是創新研究的前提；對國外已過期，但仍有發展前景的藥物仍然可以仿制，但必須在合成工藝和制劑技術上要有所創新；利用已知藥物的作用機制和構效關系的研究成果，在分析已知藥物的化學結構基礎上，設計合成該藥物的衍生物、結構類似物和結構相關化合物，并通過系統的藥理毒理學研究的研究，研制新的合成藥物（me－too藥物），具有投入少、周期短、風險低、效益高的特點，是創新藥物的一條重要途徑，應該引起重視；從現有外消旋化合物入手，進行消旋拆分，研究其兩種對映體的活性，并研究活性對映體的立體選擇性合成和不對稱合成，進而完成藥理毒理及臨床研究；利用新工藝新技術改造傳統的藥物合成工藝技術，大幅度降低成本，提高藥品質量，提高技術創新能力、提高企業競爭力；對現有原料藥，應重點增加制劑品種加強新劑型的研究。
　　5　討論
　　綜上所述，知識產權保護規則給我國合成創新藥物帶來了嚴峻的挑戰，但同時也給我們帶來了新的機遇，這一壓力將會將我國的合成新藥研究逼上自主創新之路，將會迫使我們努力縮短與發達國家的差距，zui終促使我國合成創新藥物的技術走在世界的前列。